司他夫定
Stavudine
[分子式] C10 H12 N2 O4= 224.213
[结构式]
[别名] 2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷；双脱氢-脱氧胸苷；Zerit；2',3'-didehydro-3'-deoxy Thymidine；D4T
[药理作用] 司他夫定是第四个用作抗人体免疫缺陷性病毒感染（HIV）的药物，与其它三个药物齐多夫定（Zidovudine）、二脱氧肌苷（Didanosine)以及二脱氧胞苷（Zalcitabine）相似，均为核苷类药物，是RNA导向的DNA聚合酶抑制剂。通过抑制病毒的复制，减慢HIV发展的作用。一些研究已证明核苷类药物能缓解艾
滋病的症状，延长一些病人的生存期。作为胸腺嘧啶核苷类似物，能提高CD4细胞计数。司他夫定通过细胞激酶磷酸化成司他夫定三磷酸酯而发挥抗病毒活性，抑制HIV逆转录酶和病毒DNA的合成：另外本品
抑制细胞DNA的α、β-聚合酶，并且显著地抑制线粒体DNA的合成。由于已证明齐多大定能延长HIV病人的存活，因此仍被认为是HlV病的首选药物。但这四种药物都不能治愈HIV。司他夫定用作早期HIV感染和儿童HIV感染的首选药，
防止病毒在妊娠及产褥期中传播。
[药代动力学]
口服后，司他夫定能很快被吸收，在30-90分钟内达到血药峰值。口服剂量为4mg/kg,生物利用度大于80％。当伴随食物一起服用时，其最高血清浓度将降低，然而全身的利用度不会改变，因此可在饭后服用。和二脱氧肌苷相似，司他夫定每12小时服一次，而齐多夫定和扎西他宾每日服用3次。本品肾排除率是总剂量的40％，因此肾功能降低者应减量。
给艾滋病及其相关综合征患者0.67mg/kg、1.33mg/kg, 2.67mg/kg, 4.Omg/kg的司他夫定，1小时内平均血药峰值分别为1.2μg/ml,
l.6μg/ml、3.5μg/ml、4.2μg/ml；剂量为0.67mg/kg或1.33mg/kg,4小时后血药浓度约为0.2μg/ml。本品在细胞内的半衰期为3.0-3.5小时，高于血浆消除半衰期(1.0-1.6小时），当血浆中司他夫定的药物浓度较低时，细胞内的药物浓度仍处于抑制HIV的有效浓度。本品稳定分布容积为0.5L/kg时，可在一定限度越过血脑屏障
，渗透到中枢神经系统，脑脊液的药物浓度为血药浓度的30％-40％。口服给药有30％-60％的司他夫定以原药从尿中排泄。在离体肝细胞和非人类灵长目的实验中，用l0μmol[5-3H]司他夫定接种肝细胞后，迅速生成胸腺嘧啶和β-氨基异丁酸(BAIBA),若同时接种1mmo1胸腺嘧啶或10μmol苄氧苄基尿嘧啶，细胞内BAIBA的含量约分别减少89％及63％。猴口服25mg[5-3H]司他夫定，其血浆和尿中的BAIBA胸腺嘧啶和氚化水的代谢分布相似，24小时尿样约回收剂量的50％，绝大部分是原药
。服药30天后，尿或粪便中未发现残留物。
[适应症] 用于HIV感染及AIDS病人的治疗，特别是用于治疗不能耐受其它药物（齐多夫定或者二脱氧肌苷）的晚期艾滋病毒感染(HIV)患者，以及已经接受齐多夫定(Retrovir)治疗的艾滋病人和已出现症状或免疫抑制明显的3个月至12岁的HIV感染儿童和婴幼儿 ；对耐AZT的HIV病毒株也有活性。使用后可使病人血液中P24抗原水平降低，CD4＋细胞数增加，并改善自觉症状。
对乙肝病毒无抑制作用。
[临床评价] 本品是作用强、选择性高的抗HIV的药剂，它已进行了II期临床试验。在259名血清阳性受试者中，其CD4细胞计数<500/mm3，司他夫定可提高CD4数量。在给受试者滴注P24抗原，每日每公斤体重2mg以下时，病人可以耐受，当超过这一剂量时，就会有不良反应出现（例如末梢神经炎），该药的t1/2是1.12-1.42h。Tmax是0.8-1.05h。在71例病人中，生物利用度是89.5％,
在9例有P24抗原血症病人中，该药使所有病人血清中的P24抗原含量减少一半，仅1例除外。在I期临床试验中就已观察到症状的改善。本品能抑制HIV的复制,ID50是1-0.25μM。
本品抑制HIV逆转录酶的Ki值为0.083-0.032μM，而对照试验中齐多夫定的Ki值为0.0065-0.045μM。对哺乳动物细胞，司他夫定和齐多夫定的ID50均大于200μM。本品能选择性抑制HIV逆转录酶和DNA聚合酶α和ε，对逆转录酶底物的亲和力比这两种聚合酶高10950和24333倍。体外试验，本品对HIV-1和HIV-有同等抑制作用，有效浓度为0.01μg/mL，对齐多夫定产生耐药性的HIV-1病毒株，本品对它也有抑制作用，但对乙型肝炎病毒无抑制作用。
Kline博士对小儿适应症进行了研究。在对22名儿童（7个月至12岁的I期临床试验中，司他夫定使得T细胞计数增加，P24抗原水平降低。1992年阿姆斯特丹举行的世界AIDS会议，BMS报道了它的I、II期临床数据，证明P24抗原在剂量依赖性
的减少，同时CD4细胞计数有暂时的升高。至今在世界范围内已有14000名病人接受了司他夫定，其中包括11000名接受“双轨政策”（Parallel
track)的病人。在齐多夫定基础上进行司他夫定治疗，可使CD4细胞每mm3增加22个，而对照组则产生了22个细胞/mm3减少的结果。
III期临床试验CD4数据表明每天2次40mg司他夫定比每天3次200mg的齐多夫定效果好，平均差异约50CD4细胞/mm3水平。另外，还发现司他夫定治疗组病人的P24抗原水平下降，而齐多夫定组却稳定甚至上升。此外司他夫定组还发现病人体重增加。
I期临床对36例AIDS和ARC患者进行剂量递增试验。第一阶段20位受试者按2、4、8及12mg/kg四种递增剂量每天分3次口服，试验结果表明，与剂量有关的毒性为一日8mg/kg和12mg/kg。第二阶段经16位患者测试最小有效剂量，结果表明最大耐受剂量为一日8mg/kg。在上述试验中有20位患者(55%)出现与剂量有关的感官末梢神经病变，4位（11％）患者有肝毒性反应，5位（l4％）患者出现贫血需输血，但未停止用药。
另一组33例CD4细胞计数为400/mm3或400/mm3以下的HIV感染者，其中4例为AIDS,
29例为ARC，一日分3-4次口服2、4、8或12mg/Kg司他夫定，每一剂量治疗组至少5位患者，在6个月的治疗中均显示出司他夫定的治疗效果。11例患者中有10例P24抗原滴度下降，31例患者中有11例CD4计数上升50/mm3或超过基数。以体重增加2.5千克或2.5千克以上作为临床改善指标，33例患者中有12例获得明显临床改善。按临床症状综合评分,
20/30病例有改善, 17/31病例观察到生化指标改善, 24/33病例取得临床疗效。
在周围神经症状方面,
在对III期临床中进行司他夫定治疗的病人进行了80周的随访，发现神经症状发生率比齐多夫定高(12%比6%），由于神经症状而致治疗中断的病人，司他夫定组占7％，齐多夫定组占3％。
发现本品20mg一天2次和40mg一天2次两种剂量的效果相同。两种剂量40周的存活率都为79％，而且CD4水平始终保持稳定，但是40mg剂量组的病人神经系统不良反应比较严重
[剂量与用法] 体重60kg及60kg以上病人的起始剂量是40mg,每天2次；60kg以下者为30mg.每天2次。如果出现周围神经症状，停用后可完全恢复，应降低剂量恢复治疗。体重60kg及60kg以上的病人为20mg,每天2次; 60kg以下者为15mg每天2次。临床上出现肝转氨酶明显上升的病人也同样处理。
[不良反应]
临床试验中，15%-21％接受司他夫定治疗的病人出现周围神经症状，但这一反应在用二脱氧肌苷和二脱氧胞苷时也有发生，症状表现为麻木、震颤或手脚疼痛，若原来就有周围神经疾病病史的人使用司他夫定时会增加该病发展的危险，必须严密监测。一旦服用本品出现周围神经症状时，应立即停药，即可消除
。某些病人暂时中断用药后症状可能更严重。当不良反应症状完全消失后可采用降低剂量的方法恢复治疗。据报道，使用司他夫定的病人有1%出现胰腺炎，导致14人死亡，其中5人是因药物的毒性所致。此外还有头痛、腹痛。发生与末梢神经障碍所致的手足麻痹及疼痛相关的不良反应为15%-20％。
在齐多夫定和司他夫定（40mg,一天2次）的对照试验中，两个药物都表现出许多不良反应。与司他夫定相关的不良反应有神经系统反应如神经痛需要剂量调整(15%）、其它周围神经症状(40％）、失眠(28％）、焦虑（22％）、抑郁(14%）、紧张（10%）胃肠道反应如腹泻（15%）、恶心呕吐（26%）、腹痛（26%）、厌食（10%）
，体重减轻（10%），头痛（55%），畏寒发烧（38%），肌痛（35），潮红（33%），虚弱（38%），背痛（20%），关节痛（19%），出汗（19%），不适（17%），呼吸困难（13%），丙氨酸转氨酶升高（12%）以及瘙痒（12%），总的来说，司他夫定和齐多夫定的不良反应发生率比较相似。在司他夫定组病人中，神经痛而要求调整剂量的次要多（15%相对于6%），而畏寒、发热、恶心、呕吐、压食、虚弱、失眠和抑郁的发生率则齐多夫定要比司他夫定高5%以上。
[注意事项] 司他夫定属于C类妊娠药。困此，孕妇只有在确实需要的时候才可服用。尽管还不知司他夫定是否在母乳中分泌，但母亲在服药期间应停止喂乳。另外，对肾清除功能低下的病人应减低剂量。
[制剂规格] 胶囊剂：每粒含15mg，20mg, 30mg, 40mg。
[贮存] 置于密封的容器内，室温控制在15-30℃之间。