拉米夫定
Lamivudine
[分子式] C8 H11 N3 O3 S= 229.257
[化学结构]
[化学名称] (-)-(2'R,5'S)-1-[2-(羟甲基）-1，3-氧硫茂-5-基]胞嘧啶
(-)-(2'R,5'S)-1-[2-(Hydroxymethyl）-1，3-oxathiolan-5-yl]cytosine
[别名]
贺普丁，Epivir,Lamivudine，3TC
[性状] 无色针状结晶，熔点160-162℃
[药理作用] 本品为叠氮脱氧胸苷类似物，对逆转录酶活性有强烈抑制作用。药物在进人细胞经磷酸化后与脱氧胞嘧啶核苷（dCTP）竞争，掺入合成的DNA链中，使其不能继续延伸而终止复制，而且使新的病毒颗粒不能组装，阻断病毒在体内的循环感染。该药在治疗剂量对正常的细胞分裂毫无影响，对线 粒体DNA的合成也无抑制作用。
在一些不同的巨噬细胞和淋巴细胞培养基和新鲜的周围血液淋巴细胞(PBL）中，对拉米夫定（3TC)的抗人类免疫缺陷病毒-1和病毒-2(HIV-1和HIV-2)的活性进行了测试。本品用于抑制病毒复制50％的浓度为4nmol/L-0.67μmol/L。
在体外，本品与AZT有协同作用，但是与ddc和ddl有加和作用。
本品对于临床上分离的拮抗AZT的HIV也有活性。
拉米夫定在体内不管是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染还是未感染的周围血液淋巴细胞中被磷酸化成5'-三磷酸化合物，其t1/2为10-15小时。本品并不影响脱氧核苷在U937细胞中的代谢。
拉米夫定的5'-三磷酸化合物是人类免疫缺陷病毒逆转录酶(HIV-RT）的一个竞争性抑制剂〔相对三磷酸脱氧胞苷（dCTP）而言〕（其表观Ki＝10.6±1.0-12.4±5.1μmol/L）拉米夫定5'-三磷酸化合物对于RT
DNA依赖的DNA聚合酶的IC50 为23.4±2.5μmol/L。相对于dCTP来说，拉米夫定5'-三磷酸化合物是哺乳动物DNA聚合酶β和γ的竞争性抑制剂，其Ki分别为18.7μmol/L和15.8±0.8μmol/L。该化合物抑制DNA聚合酶A的IC50为175±31μmol/L。拉米夫定也是HIV-RT的一条链结尾物，进一步研究表明链结尾作用是这个化合物作用的主要机理。
本品是乙肝病毒(HBV)交叉感染的HepG2细胞HBV-DNA复制的有效抑制剂(IC50为0.lμmol/L)。而且，该化合物在一日2次0.3mg/kg的剂量下对HBV慢性感染的黑猩猩HBV-DNA复制有抑制作用，但是在治疗（大约80天）结束后2-3周复制会出现一个反弹反应。
[体内过程]本品口服给药后迅速被吸收，在0.5-1.5h内达到其平均血清最高浓度，生物利用度达86%。血清半减期为5-7h，细胞半减期为47-19h。
本品广泛分布于人体，并能渗透到中枢神经组织，其药物浓度为血药浓度的10%。药品与血浆蛋白结合不显著，在血药峰值期其与蛋白结合（率）为35%-50%。
在口服给药后24h内，约70%的药品以原形从尿中排出。在肾功能损害的病人，药品的清除延迟，使用药品时需要作剂量调整。
[药代动力学] 大鼠静脉给药后，本品呈双相消除，其t1/2大约为20分钟和1.5小时，主要是在肾脏清除。本品的生物利用度为60％。
狗静脉给药后，血浆浓度渐渐降低，t1/2大约为1.7小时，本品同时经肾脏排泄和代谢清除。
口服的生物利用度为80%。
对本品的消旋体进行了分布研究，结果表明，药物在大鼠的各组织中迅速而广泛地分布。在各个器官的后继性消除非常迅速，用药后8小时只在肾脏有本品明显存在。
在大鼠、狗和人休中，[3H]-拉米夫定与血浆蛋白的结合存在着剂量依赖性。[3H]-拉米夫定在低浓度(0.1mg/mL)时结合力中等(35%-50%)，而在高浓度时结合力却很小。但是与红细胞的结合力较强(39%-57%),并且不存在剂量依赖性。
给大鼠和狗口服或静脉给予[3H]-拉米夫定后，主要从尿中排出。在大鼠中几乎所有的药都以原形和相等量的代谢物排出。狗的主要代谢产物为拉米夫定硫氧化物
[适应症]
本品适用在艾滋病患者病情好转的情况下与齐多夫定联合对丈滋病进行治疗。
[剂量与用法]
本品对成年人和青年人(12-16岁）的剂量是一天2次，每次150mg，与齐多夫定合并使用。对干体重不足50千克的成年人剂量为每日2次，每次4mg/kg
(直到最高剂量为150mg，一天2次），也要与齐多夫定联合使用。
儿童病人剂量要加大，这是由于该药在儿童体内的平均生物利用度较低。
[临床评价] 本品在HIV阳性但无症状的病人中进行了开放的、单剂量生物利用度研究，20例男性病人进行了一次单剂量静脉给药，再按5种剂量(0.25mg/kg,
l.0mg/kg, 2.0mg/kg,
4.0mg/kg或8.0mg/kg)之一进行了单剂量口服给药。5种剂量的口服平均生物利用度为82％，平均半衰期为2.5小时。
另外，还设计了两个I/II期临床试验，对HIV感染的病人进行了安全性、药动学和药效学的研究，第一个试验是对无症状或有轻微症状的病人，第二个试验包括的病人有艾滋病相关综合征(ARC）或艾滋病。两次试验的病人都连续地给予七个候选剂量的一种（0.5mg/kg，1.0mg/kg，2.0mg/kg,
4.0mg/kg，8.0mg/kg，12.0mg/kg或者20mg/kg),对药物的临床和实验毒性每月进行评价。
对于I/II期研究分析证实了I期结果，平均绝对生物利用度为80％，半衰期为2-4小时，本品在研究的剂量范围内呈线性药代动力学。
拉米夫定能被很好地耐受，没有严重的药物相关毒性，随着剂量的增加也未见毒性反应增加。
本品在一项有51名患者参与的II期试验中显示可显著降低乙肝病毒感染的指标。
该项试验患者来自欧洲和加拿大，每天口服一次本品25mg、100mg或3OOmg，治疗6个月，所有这些患者都是顽固性的，因为他们有较高的持久的血液乙肝病毒DNA水平,HBeAg为阳性，并且大约有40％对α-干扰素的治疗无应答。治疗期结束，每天接受100mg和300mg本品的患者中，90％乙肝病毒DNA水平用Abbott
Genostics分析法不能检出。其中至少有40％的病人用聚含酶链式反应(PCR)技术进行评估，表现为乙肝病毒DNA转阴性。中位HBeAg水平25mg组、100mg组和300mg治疗组分别下降79％,81％和82%。
51名患者中有5名退出试验，其中4人与本品无关。研究者在欧洲肝脏研究学会年会上报告了他们的结果，称不良反应是轻微的，大部分可自然消除并且与药物治疗无关。
[适应证]
(1)主要用于AIDS的成人和儿童，包括无症状病毒感染和ARC。
(2）乙型病毒性肝炎，包括慢性乙型肝炎、失代偿性肝硬化甚至终末期肝功能衰竭也 是本品的适应证，能延长病人的生存期，提高生活质量和为安全进行肝移植赢得时间。
(3）肝移植前后的治疗，以防移植器官再感染。
[注意事项] ①对肌酐清除率（Ccr) <50mL/min，则建议调整本品的使用剂量；②长期应用后可诱导HBV产生耐药性，其机理为病毒多聚酶发生点突变所致，使血清中已阴转的HBV-DNA又重新出现，甚至病情突发；③本品在2-12岁儿童中的绝对生物利用度较低，儿童需要剂量应以mg/Kg计算；在12岁以下的儿童，每日一次3mg/Kg服用本药可取得相当于成人每日一次100mg的效果，对血清HBV-DNA也达最大程度的抑制。12岁以上青少年无必要调整剂量；④以同样方式经肾脏排出的药物如复方磺胺甲恶唑可增加本品的血药浓度。
[不良反应] 主要是胃肠道反应(恶心33%，腹泻18％，恶心和呕吐13％，厌食10％）；神经系统反应（神经痛12％，麻木10％，失眠11％）。另有头痛35％，困倦27％，发热或畏寒10％，鼻塞20％，咳嗽18％，骨骼肌痛12％以及中性粒细胞减少症5％一7%。
[禁止证] 严重肾功能损害者慎用。
[制剂规格] 片剂： 100mg；150mg；每盒14片。口服液：l0mg/mL装在240mL塑料瓶中。
[生产厂家] 加拿大BioChem Pharma, 英国Glaxo公司
[贮藏] 遮光、密封，在阴凉干燥处保存。有效期2年。