吉西他宾 Gemcitabine

吉西他宾
Gemcitabine

[分子式] C₉H₁₁F₂N₃O₄= 263.198

[结构式]

[别名] 2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷；2',2'-二氟脱氧胞嘧啶核苷；双氟胞苷；健择；Gemzar；Irinogem；GEM；2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidine。

[药理作用] 本品是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，其化学结构与抗代谢药Ara－C相似，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。GEM的细胞毒作用就是由于dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是dCTP。细胞内dCTP量减少，更加有利于dFCTP掺入到DNA链中。
其次，GEM（dFdC）在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdTP），dFdCTP与dCTP竞争掺入伸长的DNA链末端进人DNA，然后再结合另一个脱氧核苷酸，产生一种掩蔽性的链终止作用，从而使DNA不能发生聚合反应，不能将接人的GEM去除和修复延长的DNA链。GEM掺入DNA链后，延长的DNA链中就多了一核苷酸，该核苷可以完全抑制DNA链的继续延长（掩蔽链终止)。GEM掺入DNA链后，引起细胞调亡。而且，小部分GEM还可以掺入RNA分子中。

    吉西他宾是一种新的抗代谢性抗肿瘤药，对人白细胞、某些鼠固体瘤和人肿瘤异种移植有较好的抑制作用。GEM的抗癌谱较阿糖胞苷为广，在鼠和人的实体瘤模型中，对骨髓瘤X5563、黑色素瘤B16和腺癌CA755都有抗癌活性。GEM对培养的各种人和鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，主要作用于DNA合成期，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期进行。在体外，GEM的细胞毒作用对剂量和时相均有依赖性。在肿瘤动物模型的研究发现，GEM的抗癌活性和投药方式有关。用每天给药的方法，会导致动物死亡，而抗癌活性很小。当用每3-4天给药1次的方法，GEM在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。业已证明延长静脉滴注药物时间和增加用药频度均可增加药物毒性。GEM与放疗同时进行，尤其是大剂量放疗，会增加放疗的毒性反应。
    本品与能破坏DNA的疗法（包括放射疗法、铂类药物、异环磷酰胺、长春地辛和丝裂霉素C）联用具有协同细胞毒作用。
     对人体癌MX-1, LX-1和CX-1的抑制作用良好，而用在VCR5，HCL及GC3人结肠癌时肿瘤生长被完全抑制。而阿糖胞苷对这些人、鼠肿瘤模型中的大多数没有作用。
    有人研究将吉西他宾与阿糖胞苷用于中国田鼠卵细胞时，比较了细胞代谢及细胞毒素含量的差异。细胞孵化4小时及18小时后，吉西他宾组明显较阿糖胞苷有更多的细胞毒性。主要的代谢产物(85％一90％）为dFdc的5'-磷酸盐，吉西他宾的代谢物含量是相同量阿糖胞苷的代谢物含量的20倍。在药物浓度低于l00μmo1/L时，不显示任何细胞毒性反应。吉西他宾的细胞毒性可被脱氧胞嘧啶核苷竞争性抑制，说明该化合物的生理活性需要脱氧胞嘧啶激酶的磷酸化。
    将L1210细胞与不同浓度的吉西他宾和阿搪胞苷体外培养2小时，吉西他宾组产生较高的毒性，5'-磷酸化吉西他宾累积量高于5'-磷酸化阿糖胞苷。
    鼠肿瘤用吉西他宾或阿糖胞苷(20mg/kg)治疗，在L1210细胞中5'-磷酸化吉西他宾是5'-磷酸化阿糖胞苷的2倍，前者代谢物保持较好(t_1/2=5.6小时），但后者迅速减少(t_1/2=0.8小时）。
    用吉西他宾治疗的鼠10小时后L121D细胞DNA合成为对照水平的1％，而用阿糖胞苷则达50％。间隔24小时以下给药20mg/kg的吉西他宾会产生毒性，而间隔36小时,48小时或72小时则毒性可以耐受5'-磷酸化吉西他宾比5'-磷酸化阿糖胞苷会产生更强的细胞毒性和治疗作用。

对353例非小细胞肺癌和胰腺癌病人的药代动力学研究，使用剂量500～2592mg/m²，输往0.4～1.2小时后，得到如下药代动力学参数：血浆峰浓度（输注结束5分钟内）为3.2～45.5μg/mL；中央室分布容积，女性为12.4L/m²，性别对其影响不大；总清除率为29.2L/（h·m²），与性别和年龄相关（个体差异为52.5％），女性的清除率较男性约低25％。尽管清除快，随着年龄的增加，男性和女性病人的清除率均降低。肾清除率为2～7L/（h·m²）;清除半衰期为42～94分钟，与年龄和性别有关。GEM的清除实际在输注开始后5～11小时内完成，每周用药一次无蓄积．GEM静脉注射后，少于10％以原药形式排泄，血浆中仅存在GEM和dFdU两种形式，并占药物尿排泄的99％。GEM几乎完全不与血浆蛋白结合。
本品细胞试验研究的结论是：吉西他宾通过自身强化机能增强其细胞毒性作用，这种自身机能的基本方式是作用于核糖核苷酸还原酶、脱氧胞嘧啶核苷单磷酸脱氨酶、脱氧胞嘧啶核苷激酶及DNA合成过程。
　

[药代动力学] 药动学研究第一阶段：32例病人静滴吉西他宾每周30分钟，为期3周，剂量10-790mg/m2。剂量与最大血浆药物浓度有极大相关性，静滴停止后，血浆药物浓度立即迅速减少，1小时后低于检测限。吉西他宾的消除符合二室模型，消除末期为一室消除，t_1/2达20小时以上，活性代谢产物为5'-三磷酸吉西他宾。二室代谢，α相t_1/2为3分钟，β相t_1/2 4.8小时，剂量为35-350mg/（m²·30min）时随吉西他宾剂量增加，代谢水平增加，相应的血浓为3-25μmol/L。
　

[适应症] 本品适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），对5-FU治疗无效的胰腺癌，GEM冶疗仍有效。对乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和小细胞肺癌也有一定疗效。有报道认为70岁以上的病人与70岁以下病人对GEM均能耐受，两者剂量强度相似，两者的疗效和毒性也无明显差别。

[剂量与用法]
每次剂量为800～1000mg/m²，加生理盐水200ml，静脉滴注30分钟，每周1次。连用3周，休息1周，4周为1周期（4周方案）；亦可每次给800～1000mg/m²，每周1次，连用2周，休息1周，3周为1周期（3周方案）。联合化疗时可用3周方案，也可给4用方案。胰腺癌的国外推荐用法为1000mg/m²，静滴30分钟，每周1次，连用7周，休息1周为第1周期，以后周期为每周1次，连用3周，休息1周为1周期。

本品可与放射治疗及铂类药物、异环磷酸胺、长春地辛及丝裂霉素C联合应用。

[临床评价] 以固休瘤病例为研究对象的吉西他宾的临床研究认为，吉西他宾是目前最有希望的新型抗癌药。对未经过化疗和大面积胸部放射治疗的264名非小细胞肺癌病人的临床研究结果表明，静脉输注给药1000-1250mg/m²，每周1次，连续3周后停药1周，总有效率超过20％，其中2％获得完全好转。生存中值时间从8.1个月延长到10.4个月。
NSCLC：GEM＋DDP联合化疗方案治疗NSCLC的一般有效率为30％～54％。Anderson等（1994）GEM单药治疗79例，有效率为20％，中位生存期为7个月。Rosell R等（1999）用GEM1250mg/m²IVgtt 30分钟，dl、8＋DDP 100mg/m² IV gtt，dl，21日为1周期，治疗69例，有效率为40.6％；用VP-16 100mg/m²IVgtt，dl、2、3＋DDP 100mg/m² IVgtt，dl，治疗64例，有效率为21.9％，经随机比较研究认为GEM＋DDP方案的疗效优于VP-16＋DDP方案。Parra AS等（2000）用GEM＋DDP 3周方案与4周方案，进行随机比较研究，结果认为3周方案的疗效好于4周方案。Carreca I等（2000）用3周方案治疗40例，结果CR 5例，PR 19例，有效率为60％。Mazzanti P等（2000）对GEM＋DDP（GP）与GEM＋CBP（GC）3周方案进行比较，认为GP方案的疗效高于GC方案。而GC方案的呕吐反应小。Paz-Ares L等（2000）用 PTX（紫杉醇）＋DDP+ GEM 3周方案（中位周期数为4周期）治疗31例，有效率为71％。 Hussein A等（2000）对PTX＋CBP＋GEM 3周方案与PTX＋CBP方案进行随机比较，结果PCG组的有效率为61％，中位生存期为10.5月；PC组的有效率为28％，中位生存期为7.8月，两组比较有效率有显著差别，生存率有提高趋势。国内临床验证结果，健择单药的有效率为31.2％（6、19），中位生存期为 4.4月；健择十DDP联合化疗的有效率为56.1％（23/41）、中位生存期为4.4月。
乳腺癌：Laufman L等（2000）治疗晚期乳腺癌32例，用GEM800mg/m2 IVgtt，dl、8、15，＋TXT（泰素帝）IVgtt，dl，28日为1周期（4周方案），中位周期数为4。结果CR 3例，PR 16例，有效率为59％，中位进展时间为7.6月，预计1年生存率为72％。Colormer R等（2000）对42例晚期乳腺癌用PTX 150mg/m2 IVgtt，dl＋GEM 2500mg/m2 IVgtt，dl，14日为1周期（2周方案），作为1线治疗，72％病人以前用过辅助治疗。结果CR 10例， PR 19例，有效率为69％，中位缓解期为6月。Murad A等（2000）用PTX175mg/m²IVgtt，dl＋GEM 1000mg/m² IVgtt，dl、8、15，21日为1周期，5例因血小板减少后改为第1、8日用药。治疗晚期乳腺癌复治病人29例，结果CR 5例，PR 11例，有效率为55％，中位缓解期为8月，中位生存期为12月，l年生存率45％，2年生存率30％，认为PTX+GEM可作为复治乳腺癌病人的解救方案。Sanchez-Rovira等（2000）用GEM 2500mg/m² IVgtt，dl＋ADM30mg/m² IVgtt dl＋PTX 135mg/m² IVgtt，dl，14日为1周期（2周方案）。治疗晚期乳腺癌30例，作为1线治疗，结果CR 37％。PR 43％，有效率为80％，中位缓解期为13月。

胰腺癌：Burris Ha 等（1999）报道单药GEM 1000mg/m²，IVgtt 30分钟，每周1次，连用7周，休息1周为第1周期，以后周期为每周1次，连用3周，休息1周为1周期，治疗63冽，结果临床受益率（CBR）为27％，中位生存期为3.9月。Lima CR等（2000）报道用GEM 1000mg/m²， IVgtt 30分钟，dl、8＋CPT-11100mg/m²，IVgtt 90分钟，dl、8，3周为1周期。杂类45例，结果有效率为20％（9例），CA19-9值降低50％的有效率为32.5％（13例），中位生存期为6月（0.9～12.2月）。

[不良反应] 轻微，包括短暂的流感样症状、昏睡、不适、脚水肿、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高、恶心、呕吐等，均为一般程度，可以耐受。血液学毒性对白细胞为1％，血小板为0.20％。需住院的并发症发生率低。
(1) 胃肠道反应：l/3病人有轻度食欲不振、恶心和呕吐，一般用冒复安止吐即可控制。

(2) 骨髓抑制：较轻，主要为白细胞减少和血小板减少，尤应注意血小板进少，也可发生血红蛋白下降，5％病人出现III、IV度骨髓抑制。

(3) 肝肾功能异常：2/3病人有肝功能异常，表现为轻度转氨酶升高，一般不需处理可自然恢复。部分病人可出现蛋白尿和血尿，极少病人可出现血清肌酐和尿素氮升高，故对已有肾功能损害的病人应慎用。（4）过敏反应：约25％病人可有皮疹，10％病人出现瘙痒，极少有脱皮、水泡、溃疡、支气管痉挛、呼吸困难等过敏反应、20％病人有类似流感症状。

(5) 其他：有发热、脱发、腹泻和口腔炎等。另一综合资料报道，979例GEM的不良反应发生率：恶心呕吐64％，其中II度17％，发热37％，皮疹25％，脱发14％，疼痛16％，腹泻12％，白细胞减少62％，其中III、IV度分别为9％和＜l％，血小板减少24％，III、IV度分别为7%和l％，ALT升高68％，III、IV度分别为8％和2％，ASP升高67％，III、IV度分别为7%和2%，AKP升高55％， III、IV度分别为7%和2％，胆红素升高13％，III、IV度分别为2％和<1％，BUN升高16％，III、IV度均为0％，Cr升高7％，III度为<l％。蛋白尿36％，III度为<l％，血尿31％，III度为<l％。

[注意事项] （1）治疗中应注意肝肾功能和血象。（2）仅允许使用生理盐水溶解本品的无菌粉末，GEM配制的最大浓度为40mg/mL，至少将5mL生理盐水溶于200mg本品中，25ml生理盐水溶于本品1000mg，再用生理盐水稀释后作静脉滴注。（3）配制的GEM溶液应在室温下24小时内使用，不可冷冻，以防结晶析出。

[用药指导] GEM为一新型抗代谢药，对非小细胞肺癌和胰腺癌有效，为胰腺癌提供一种有效治疗药物。本品胃肠道反应和骨髓抑制较轻，便于联合用药，可提高疗效。对临床适应证还可扩大研究、GEM的配制方法请参见注意事项。
　

[制剂规格] 注射剂每支含本品0.2g，0.5g, 1.0g。
　

[性状] 安瓿内吉西他滨为无菌冻干粉剂。
　

[贮存] 室温下（l5～30C）保存，溶解后可在室温下保存24小时。
　

*注：临床受益率（Clinical benefit response，CBR）（临床改善率）的评定标准：
（l）有下列一项指标好转，持续4周以上，且无任一指标恶化；①镇痛药用量减少≥50％，每日记录；②疼痛强度减轻≥50％，每日评价，用疼痛记忆分析卡（Memorial Pain Assess－ment Card，MPAC，0～100），每周总结；③体力状况改善≥20%，每周评估，用卡氏评分。（2）镇痛药用量、疼痛强度和体力状况稳定，体重增加≥7%，每同称量，持续4周以上，而非体液潴留。具有上述一项指标好转，均为临床改善病例。
　

华东理工大学酶工程室

生物线磊--核酸药物