氟尿嘧啶

Fluorouracil

[分子式] C₄H₃F N₂O₂= 130.077

[结构式]

[别名] 5-氟尿嘧啶、5-Fluorouracil、Fluracil、Fluril、5－FU、FU。
　

[性状] 为白色或类白色结晶性粉末，无味，可溶于水、乙醇，在生理盐水中稳定。几乎不溶于氯仿和乙醚
　

[药理] 1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。其后又合成了多种衍生物。5－FU系在尿嘧啶的5位上的H为F所取代而起抗代谢作用，因此它为嘧啶拮抗类抗代谢药。正常的细胞代谢，由脱氧尿苷酸（dUMP），经胸苷酸合成酶（TS）催化，使转变成脱氧胸苷酸（dTMP），在dTMP生产过程中，TS必定先与dUMP及5，10-甲酰四氢叶酸（CH₂FH₄）形成三联复合物，此三联复合物可解离，最终合成DNA。
当5－FU进入体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制TS，使不能合成dTMP，FdUMP代替dUMP与TS及CH₂FH₄形成的三联复合物不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。FdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH₂FH₄的库容，FdUMP的量大，则争先与TS结合，外源给予醛氢叶酸（5－CHO－FH₄），在体内转变成CH₂FH₄，可增加不可分离的三联复合物，即增加5-FU的疗效，这是近年来叶酸（CF）与5-FU并用，提高了大肠癌与胃癌疗效的原理。其次，5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用，也影响了细胞增殖。
给小鼠及人口服5-FU后，20～30分钟，血中药物浓度达到高峰，但其吸收及利用不规则，因5-FU主要在肝脏代谢，其代谢产物有：二氯氟尿嘧啶、β-脲基α-氟丙酸、α-氟β丙氨酸、尿素及二氧化碳等，这些产物均无抗肿瘤活性。所以当5－FU由肠道吸收后，进入肝脏解毒，待进入体循环时，已有相当一部分成为无效物，再加上病人胃肠功能、肝功能不同，致使口服5－FU的吸收及利用很不一致。相反5－FU经静脉、动脉给药的效果最佳。

5－FU在小鼠与人体内的半衰期为0.5小时。给小鼠注入¹⁴C标记的5-FU后，发现药物在肝、腹膜、胃壁、肠壁内浓度高，脑内浓度最低；给药3小时后，血药浓度迅速下降，大部分于给药后4小时排出。给人因注¹⁴C标记的5-FU后，24小时内随尿排出，部分转变成二氧化碳经呼吸道排出。Chaudhure等（1959）曾报道5－FU在体内分布，发现恶性肿瘤组织内浓度最高，用药后12小时达高峰，其次为肝、脾，其他组织含量低。
细胞动力学研究表明，5－FU对增殖细胞中各时相均有作用，而以DNA合成期（S期）的作用最佳。此特点使5-FU以缓慢静滴的效果最好，因为肿瘤组织内的细胞不是同步的，即在同一时间内存在细胞周期各时相的细胞，当用5-FU一次性静脉推注，其所形成的高峰能杀伤的S期细胞是有限度的，如果采用静脉连续点滴，则血液内维持一定的药物浓度，持续较长时间，就可以杀伤不断增殖的更多的S期细胞，取得更好的疗效；而且由于缓慢进入人体内，使5－FU的分解、代谢等一系列作用均较缓慢，其毒性较之一次性静脉推注为低。给小鼠5-FU，其LD₅₀为250mg/kg。

[药效学]
5－FU在体外有较强的细胞毒作用，体内它对多种移植性肿瘤，如L1210、L615白血病、Ca755腺癌、S180肉瘤等均有明显的抗肿瘤作用。5－FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷（5－FUR）及氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），它们进一步转变为相应的一、二、三磷酸核苷和脱氧核苷（5－FUdRP）。5－FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力，从而阻断尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）甲基化，形成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP），产生“无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。5－FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与RNA的会成，从而干扰RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多，5－FU参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应，使rRNA前体物45S不能转变为正常的28S及成熟的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能）亦均受到干扰（图8－2）。一般认为，5－FU抑制TS活力是其产生抗肿瘤作用的主要机制。FUdR于nM的极低浓度下即可抑制TS活力，近年来并证明，直肠癌病人TS表达与存活期呈负相关，即TS表达高者，病人的存活期较短，而且证明，胃癌病人TS表达高者，对化疗药物的疗效较差。

5－FU对增殖期细胞有明显杀灭作用，它不延缓 S、G1期细胞的进程，杀灭S期细胞，同时又可阻滞G1期细胞向S期移行，因而亦可出现自限现象。
肿瘤细胞与5－FU长期接触，易产生抗药性，其机制（图8－3）为：①肿瘤细胞与5－FU长期接触后，在翻译水平大量合成TS以抵消5－FU的细胞毒作用；2）细胞内缺少足够的使5-FU转变成核苷酸的酶系统（如乳清酸磷酸核苷转移酶等），从而减少了5－FUdR及5－FUdRP等有效代谢产物的生成；③胸苷激酶量增加，可促使癌细胞直接利用胸苷（TdR），使TdR转变成TdRP（如TMP等）而参与DNA的合成，绕过了5－FUdRP所阻断的从脱氧尿苷酸生成胸腺嘧啶核苷酸，进一步合成DNA的途径。
　

[药代动力学]
5-FU吸收不规则，亦不完全，其口服生物利用度随剂量的增加而增加，口服后20分钟血液内药物浓度达最高峰。临床上为静脉注射，注药15mg/Kg，血中浓度可达到10^-4-10^-2mol/L。药物自血中清除呈一房室开放模型，t_1/2为10～20min，3h后血中浓度下降到10^-8mol/L，24小时后大部消失。5-FU进而入细胞并分布于全身各组织，亦可分布于中枢神经系统，并代谢为一种具有神经毒性的代谢产物—氟枸橼酸盐，这可能是5－FU引起小脑症状的毒性物质。
5－FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为5-氟二氢尿嘧啶（5－fluoro-dihydrouracil），而后进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸(α-fuoro-β-alanine）、尿素及CO₂（60％～80％）。5－FU进入人体内后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素。静脉恒速滴注结束后，血浆中5－FU的经时过程以60分钟内血药浓度值进行测定，以结束时浓度值作为100％，10分钟后下降至10％，6O分钟时不到l％。它可分布于各脏器中，但不易通过血脑屏障，以肝及肿瘤组织中浓度最高。有趣的是胸腺嘧啶核苷不能防止5－FU的毒性，反可使其毒性增加。这是因为前者在体内迅速分解为胸腺嘧啶，借以争夺能分解5－FU的酶，因而毒性加大，乳剂及水溶液的吸收优于片剂，空腹服药吸收较好。据报道，结肠癌组织中5-FU分解酶活力较低，5-FU不易在该组织中被代谢, 5-FU在该组织中浓度较高，这亦许是5-FU对大肠癌有较好疗效的原因之一。

[相互作用]
    5-FU与甲酸四氢叶酸（CF)、胸腺嘧啶核苷(TdR）、甲氨蝶呤、顺铂(cisplatin, DDP)尿嘧啶及磷乙天门冬氨酸（PALA）等合用可产生相互作用，起到生化调节作用(biochemical modulation)，使5-FU之抗肿瘤作用及毒性发生改变。
    (1）5－FU与甲酰四氢叶酸合用 CF与5-FU合用可增强5－FU之抗肿瘤作用，因而受到广泛重视。5-FU在体内先活化为5－FUdRP，抑制TS活力，阻止dUMP转化为dTMP，从而抑制DNA合成. 在dTMP生成过程中，TS必须先与dUMP及5,10甲撑叶酸（CH₂FH₄）形成三联复台物,将甲撑基转移到dUMP的5位上，然后三者分离，释出TS、dTMP及FH4。但是，当5-FU活化为5-FUdRP并代替dUMP形成三联复合物时，三者则不易离解。遂使TS失活，dTMP亦不能合成. 5－FUdRP对TS的抑制作用程度，主要取决于dUMP与5－FUdRP之比值，亦取决于CH₂FH₄之库容。外源性给予CF, 在体内转变成CH₂FH₄，使CH₂FH₄库容增加，三联复合物的形成亦增多, 从而加强5-FU之抗肿瘤作用。体内试验证明，CF与5－FU合用，可使荷Colon 26小鼠的存活期较5－FU单用组明显延长。临床试验亦证明，CF-5-FU疗法用于125例大肠癌病人, 有效率为33％，明显优于单用 5－FU的7%有效率；合用组中位生存期为 12.6个月，明显长于单用 5－FU的 9.6个月。
    （2）甲氨蝶呤与5－FU合用 MTX与5－FU虽均可抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成，但由于机制不同，二者合用后，可在生化水平上相互作用，影响药物的疗效，MTX通过抑制二氢叶酸还原酶虽可使CH₂FH₄库容减少，MTX却可使二氢叶酸多谷氨酸盐在细胞内大量堆积，并替代CH₂FH₄与FUdRP及TS结合，形成三联复合物，抑制DNA之合成，且 5－FU仍可以伪代谢物身份参与 RNA合成。MTX由于可阻断嘌呤的净合成，使细胞内磷酸核苷焦磷酸（Phosphoribosyl pyrophosphate, PRPP）库容增加, 激活乳清酸磷酸核苷转移酶(orotic acid phosphoribosyl transferase）活力，促使5-FU转变为5-FUdRP，从而增强5－FU之抗肿瘤作用。但给药次序非常重要, 只有MTX用药在先, 5－FU用药在后，二者合用才出现增效作用, 如果5－FU用药在先, MTX用药在后，则出现拮抗，合用效果反而减弱, 可能由于5－FU抑制TS, 使二氢叶酸库容减少之故。
    （3）顺铂与5－FU合用实验证明，DDP与5－FU合用可产生明显增效作用，在临床上，给头颈部恶性肿瘤病人一次注射DDP 100mg，同时伴以口服5－FU之前体呋氟啶1000mg/m²，连用 21d有22％的病例获得完全缓解，75％病例获部分缓解，总有效率达97％；在大肠癌及非小细胞肺癌病人，采用DDP与5－FU或FT－207合用，亦可看到疗效明显增强。其机制为: DDP可抑制外源性甲硫氨酸通透细胞膜进入细胞, 使细胞内甲硫氨酸储量减少，从而激活5-甲基四氢叶酸甲基转移酶（5-methyl-teterhydrofolate methyltransferase), 致使CH₂FH₄及FH₄大量增加，CH₂FH₄-TS-5-FUdRP三联复合物亦因之增加，从而增强5－FU之抗肿瘤作用。
    （4）尿嘧啶与5－FU合用实验证明，尿嘧啶可抑制5－FU之分解，对其磷酸化则无影响, 二者合用后，血及其他组织中5-FU浓度急剧地升高，而肿瘤组织中5-FU浓度则持续地明星升高，5-FU之抗肿瘤作用因而增强. 实验证明，尿嘧啶与5-FU合用，对W－256、吉田肉瘤、肝癌、S18O、Lewis肺癌、B16黑色素瘤有协同抗肿瘤作用。实验并发现，FT－207与尿嘧啶合用的最适比例为1：4。这一制剂定名为UFT（优福定），并应用于临床. 自1979年以来，日本应用 UFT治疗胃癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌及大肠癌，获得较好疗效。
    （5）核苷转运抑制剂与5-FU合用    5-FU等抗代谢药可抑制核苷酸之净合成，但不能抑制核苷酸之补救途径（salvage pathway）。实验证明，经 5－FU治疗后，肿瘤组织中的核苷酸池（GTP、ATP、CIT、UTP）无明显、持久的下降，提示抗代谢药治疗肿瘤不能得到明显而持久的疗效可能与补救途径健全存在有关。因此提出，在使用5-FU等抗代谢药物时应同时阻断肿瘤细胞利用细胞外核苷的补救途径。近年来已发现，为数众多具有不同化学结构的化合物能抑制核苷转运。潘生丁就是一种核苷转运抑制剂，它可通过抑制核苷转运而增强5-FU、MTX、PALA及Ara－C(阿糖胞苷）等抗代谢药的细胞毒作用。临床上有报道，潘生丁与5－FU、MTX合用治疗非小细胞肺癌、肠癌、乳腺癌等，疗效增强的结果虽未完全肯定下来，但合用后毒性未见增加，疗效似有提高，值得在临床上作进一步的研究。

    （6）胸腺嘧啶核苷（TdR）与5－FU合用   实验证明, TdR与5－FU合用可增强5－FU对实验性肿瘤的疗效，其机制为: 1)TdR的代谢产物胸腺嘧啶可通过抑制二氢尿嘧啶脱氢酶的活力，延缓或阻止5－FU被降解，从而提高血中5－FU浓度，并延长其半衰期；2)TdR可转变为TTP,反馈性地抑制核苷酸还原酶的活力，阻止5－FUDP转变为5－FdUMP，增加 5－FUTP的产量，从而加强 5－FU对 RNA的作用；3)TdR可作为脱氧核糖的供体，通过增强嘧啶磷酸化酶的活力, 促使5－FU转变为5－FUdR, 从而增强其抗肿瘤作用。临床试验证明，5－FU与FdR合用，在增强其抗肿瘤作用的同时，5－FU之骨髓抑制及胃肠道不良反应等亦可能加强，因此，最佳合用方案尚有待进一步研究。
    （7）其他磷乙天门冬氨酸（PALA）可抑制天门冬氨酸氨甲酰转移酶活力，增加磷酸核苷焦磷酸（PRPP）的库容，促使5－FU之活化，并使其搀入RNA的量增加，5－FU之抗肿瘤作用有所提高，但临床上尚未得到证实。
    别嘌呤醇（allopruinol）是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，在体内转化为其核苷酸代谢产物后，可抑制OMP脱羧酶活力，使乳清酸库容增加，从而阻止5－FU在正常组织中为乳清酸磷酸核苷转移酶（OPRTase）活化, 因而降低5－FU对宿主的毒性，但抗肿瘤作用并不减弱。临床上已有报道，5－FU与别嘌呤醇合用后，宿主对5－FU之耐受量大为增加。
　

[临床应用]
    （ 1）胃癌 5－FU单用对胃癌的有效率仅20％左右，平均缓解或较短（最多为3～5个月）。目前临床上常以5-FU为核心, 组成不同的二联或三联合用方案，其中较为常用的有：1)5-FU＋MMC（FM）方案: 第1天静脉注射MMC 8～10mg，第1～5天，每天静脉滴注5－FU 500～750mg，连用5d，隔 3～4周重复1次，有效率为30％左右，平均缓解或为4.5～6.0个月；2)5-FU与MMC及Ara－C合用（FMC疗法）：实验证明，FMC方案对实验性肿瘤有明显增效作用，临床上对胃癌的总有效率为35％。具体用法为: MMC 10～20mg，第1天静脉注射；5－FU 750～1000mg，第1～5天静脉滴注；Ara－C 50-100mg，第8～10天静脉滴注，1月后重复； 3)5－FU与大剂量CF合用：据加拿大及美国的报道，5－FU＋CF方案对胃癌的疗效为33％～44％，而单独应用5－FU仅7％～13％，既往用过5－FU而失败者，采用本方案尚有10％～20％的缓解率。此外，临床上尚有采用5－FU＋DDP（FP）方案。5-FU＋ADM＋DDP（FAP）方案等。
    （2）大肠癌 5－FU对大肠癌有较好疗效，有效率为11％一50％（平均为25％左右），中位缓解期为27周，疗效优于丝裂霉素及甲基环己亚硝脲。CF与5－FU合用是目前较为肯定的治疗方案，对大肠癌的有效率可提高到21%～45％，且有效病例是过去用过5-FU而失败的病例。具体的用药方法为：先CF 200mg/m²静脉注射，而后5-FU 300～1000mg/m²静脉滴注。临床上治疗大肠癌的联合化疗方案大多以5－FU为主，与DDP、MMC、Me-CCNU等合用，但疗效均逊于CF＋5-FU合用方案。Moertel等报道，左旋咪唑（一种驱虫药，具免疫增强作用）与5-FU合用，治疗1296例均属Dukes'分期B₂及C期根治术后病人，平均观察3年半，并与单独应用左旋咪唑及未作化疗者对比，结果为在旋咪吐与5－FU合并治疗组中，复发率41％，死亡率减少33％。
    （3）食管癌 5－FU单用对食管癌的有效率在15％左右，临床上常与DDP合用（DF方案），具体用法为DDP 100mg/m²静脉滴注（水化），第1天：5-FU 1000mg·m^-2·d^-1静脉滴注，第l～5天，21d重复。DF疗法对食管癌的有效率可提高到40％～50％；如在此基础上加用CF，则有效率可提高到70％以上。
    （4）肝癌 5－FU采用常规给药法对肝癌的疗效是不明显的，5－FU与MMC、CTX、MTX等合用疗效可望提高。经肝动脉导管灌注5－FU 0.2～0.3 mg/kg，连续灌注1周以上，可使部分病例瘤体明显缩小，甚至消失，中位缓解期可达10个月。
    （5）乳腺癌 5－FU单用对乳腺癌的疗效较差，有效率在20％左右，如与CTX、ADM合用（CAF方案），则有效率可提高到50％左右。
    （6）妊娠滋养细胞肿瘤（GTN） 5－FU对恶性葡萄胎及绒毛膜上皮癌有良好的治疗效果，如与放线菌素D（即更生霉素）及消瘤芥（AT－1258）合用，则疗效可进一步提高。
    （7）皮肤癌局部应用5-FU治疗多发性、浅表性的基底细胞癌和鳞癌均有良好疗效，对癌前期病变的治愈率在90％以上，对浅表基底细胞癌的治愈率在80％以上。由于局部应用很少，全身吸收，毒副作用小，且治愈后一般很少残留瘢痕。
[不良反应]
    （ 1）胃肠道反应往往是迟发的，于用药后5～7d开始出现，下唇内缘有小水疮为其毒性的早期症状，接着口腔黏膜产生白斑---红斑---溃疡，同时伴有食欲不振、恶心、呕吐；胃肠黏膜也可有类似变化，出现大便次数增多、水泻、腹痛，严重时血样稀便，少数可危及生命。
    （2）骨髓抑制表现为白细胞及血小板减少，一般于10～14d降到最低值，停药后2～3周即可恢复。对红细胞影响很小。
    （3）神经系统毒性 5－FU可引起小脑症状，表现为共济失调、发音困难、乏力，一般出现较晚，属远期毒性反应。可能与5－FU代谢产物氟枸橼酸盐有关。
    （4）其他在5－FU治疗过程中，少数病例可能产生胸痛、心率加快、ECG发生变化（S-T段抬高，T波升高或倒置）等，与此同时，血中乳酸脱氢酶活力升高。这些病人往往无心脏病史，亦无高血压，既往亦未作过胸部放疗等。5－FU是否对心脏有直接毒性，值得作进一步探索。

5－FU亦可引起脱发、皮炎、皮肤及指甲色素沉着等。

[用途] 主要用于治疗胃癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、妇科肿瘤、头颈部癌、皮肤鳞癌。胸、腹腔内给药对癌性胸、腹水也有一定疗效。

5－FU单一用药有效率，乳腺癌既往未化疗28％（187/667），既往化疗15％（17/116）；胃癌21％（84/392）；大肠癌17％（58/339）；食管癌32％（21/65）；胰腺癌26％（65/251）；子宫颈癌20％（68/348）；子宫内膜癌25％（11/44）。联合用药有效率，乳腺癌用CTX＋ADM＋5-FU方案为43％～73％；食管鳞癌用DDP＋BLM＋5-FU方案为60％（23/38），腺癌用DDP＋Ara-C＋5-FU方案为 41％（13/32），鳞腺癌用DDP＋5-FU＋ADM方案为58％（80/136）；胃癌以FAM方案治疗（5－FU＋ADM＋MMC）的有效率31％，用FAMtx（5-FU＋ADM＋MTX）方案为43％（43/187），ELF方案（Vp-16＋CF＋5-FU）为52％（27/51）；大肠癌用CF＋5-FU方案为3O.3％～48％；胰腺癌用SMF方案（STZ＋MMC＋5-FU）为32％～43％，用FAM（5-FU＋ADM＋MMC）方案为37％（10/27）；头顶部癌场用DDP＋5-FU方案为6％～75％。
　

[用法用量] 5-FU可作动脉、静脉、瘤内注射，亦可口服，剂量因病种病情而异。一般为每周1次，每次750mg；或每周2次，每次500mg静脉注射或静脉滴注。
    （1）静滴：15mg/Kg，溶于5％葡萄糖注射液或生理盐水中滴注2～3小时，每天1次，连续5天，以后将剂量减半，隔日1次，直至出现毒性反应、或每次10～20mg/Kg，一般给500mg/kg，溶于5％葡萄糖注射液500～1000ml中，滴注6-8小时，每10天为一疗程。口服：5mg/kg，分2～3次口服其片剂，总量10～15g。或连续服至出现毒性反应即停药。静注：500～750mg/次，每天1次，连续5天，以后将剂量减半，隔日1次，直至出现毒性反应，或每次10～20mg/kg，l个疗程总量为5～7.5g。
联合用药: 每次300～500mg/m²，静滴，每周2次，或24小时连续静滴，连用5日，3周重复。
    （2）口服单一用药，每次50～100mg，每日3～4次，总量10～15g。
    （3）动脉灌注如肝癌用肝动脉灌注（置泵或保留导管），每次500～600mg/m²，加5％葡萄糖液1000ml，滴注6-8小时或持续24小时，每周3次，4周为1疗程。介入治疗，每次100O～1250mg，4周1次。
    （4）外涂层部用药用于皮肤癌或癌性溃疡，将5％～10％的细软膏或霜剂涂于病灶处，每天l～2次，用药前需清创。

（5）小儿用法：静注，5～15mg/kg，连用3～6天，改为每次7.5mg/Kg，隔日1次，总量90～100mg/Kg为一疗程，隔 l～2个月后重复第2个疗程。

[不良反应] （1）局部作用: 注射局部可有疼痛、静脉炎、皮肤色素沉着, 多见于面部、双手皮肤皱襞、指甲等处. （2）消化道反应: 如食欲不振、恶心、呕吐、口腔粘膜炎及溃疡、腹泻、腹痛等。(3）骨髓抑制: 表现为白细胞和血小板减少，停药后2-3周可恢复。（4）肝损害: 因在肝内代谢，故可有肝功能可逆性损害. （5）小脑病变：如出现共济失调等症状，此毒性为70年代后发现，但很少见。（6）脱发、皮炎等。

[注意事项]
    1、减量指征：①一般情况差，蛋白质消耗或有吸收障碍者；②广泛肝转移并有黄疸；③曾经接受大面积盆腔照射者；④广泛骨盆转移者；⑤过去曾多次用过化学治疗的病人；③肾上腺皮质功能不全及过去作过肾上腺或垂体切除者。口服的胃肠道反应重，而对骨髓影响较轻；静脉一次性注射, 各种毒性反应较重。用药期间应严密观察5－FU毒性反应，如果出现严重消化道反应及骨髓抑制，应考虑停药。
    2、停药指标：①腹泻每天5次以上或有血性腹泻者；②白细胞降至3×10⁹/L以下，血小板降至80×10⁹/L以下，以及血象急剧下降的患者；③出现种经症状者；④粘膜反应严重及色素沉着明显的患者。恶心、呕吐可使进食少，致药物在体内积蓄，更加重各种毒性反应，因而用药期间要注意尿量，成年人需在1500ml/24h以上。
    3、用药途径应视需要而定：①表浅肿瘤如皮肤基底细胞癌，可采用软膏或霜剂外敷较好；宫颈癌作肿瘤内注射有较好疗效。②胃肠道癌，特别是肝转移癌，以口服给药较好。③头颈部癌、肝癌、盆腔恶性肿瘤行动脉插管滴注较好。④绒毛膜上皮癌常采用静滴给药法效果较佳。
    4、5-FU毒性较大，应严格掌握剂量，对过于肥胖或有水肿患者，可根据体重计算用量。肝功能改变者慎用或禁用。5－FU由肝脏代谢、分解、经肾脏及呼吸道排出，因而治疗前需了解肝、肾功能，否则将引起严重毒性反应，并于每周期开始前查肝、肾功能及血象等，如正常则开始下一周期。
    5、避光、阴暗处保存，温度不应低于10℃，亦不宜超过35℃。
    6、目前常用的复方制剂有复方氟尿嘧啶片，每片含5－FU 50mg、CTX 50mg。另有鲨肝醇、奋乃静、白芨粉、乌赋骨粉等。成人口眼l～3片/次，总量参考5－FU。

[用药指导] 5-FU广泛用于治疗乳腺癌、消化道癌、头颈部癌等恶性肿瘤，为治疗大肠癌的首选药。目前认为，持续静脉点滴的疗效优于静脉注射。

[制剂规格] 注射剂；每支250mg(10mL），每盒5支; 片剂：每片50mg，每瓶100片。软膏剂或霜剂：5％～10％5－FU软膏。

[贮存] 避光，密闭，室温（10～35℃）下保存。如遇冷析出沉淀时，使用前将安瓿浸于温水中振摇，溶解后再用。
　

[附1] 5-氟尿嘧啶-亚叶酸钙增效疗法
氟尿嘧啶（5-FU）是多种癌症，特别是胃肠道癌的常用药物, 有一定的疗效，但其单药的有效率仅10％-15％，与其他药物联合应用也未能明显提高疗效．近年来提出同用亚叶酸钙（Leucovorin, 醛氢叶酸钙、甲酰四氢叶酸、CF）可增强5－FU的抗肿瘤作用，有效率可提高一倍。这种联合应用有一定的生化作用根据，目前已广泛用于大肠癌的治疗, 现还推广应用于冒癌、乳腺癌、头颈部癌等.
1． 5-FU抗肿瘤的生化基础
（l）抑制脱氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）

脱氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶可使一磷酸脱氧尿苷酸（dUMP）转变为一磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），dTMP进一步磷酸化生成二磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTDP）和三磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTTP），dTTP结合进DNA内。5－FU在人体内经过两种不同的途径磷酸化，生成5氟一磷酸尿嘧啶（5-FUMP）和 5氟脱氧一磷酸尿嘧啶（4-FdUMP），5-FdUMP和TS酶结合形成不稳定的二元复合物，抑制TS酶．
（2）掺入RNA内

5-FU磷酸化后生成5-FUMP，进一步磷酸化生成5-FdUTP，5-FdUTP作为一种伪核苷酸掺入 RNA内（包括mRNA、tRNA，rRNA），干扰蛋白质的合成。
（3）掺入DNA内
在TS酶被抑制的情况下，dTTP的合成明显减少，DNA多聚酶转而接受5-FdUTP，代替dTTP掺入DNA中，如果结合进DNA内的5-FdUTP的量很多，会导致DNA链断裂, 使蛋白质合成受阻.
2. CF对5－FU的增效作用
如前所述，5-FU的抗癌机制之一是对TS酶的抑制, 该酶是由两个相同的亚单位组成的双聚体蛋白, 每个单位的相对分子质量为3.4万～3.6万道尔顿。TS酶按次序先和dUMP结合, 然后产生一个和叶酸结合的部位，再在这个位置与5，10-甲撑基四氢叶酸（CH₂FH₄）结合，形成三朕复合体。dUMP的第五位碳原子的氢原子转换为甲基后，生成dTMP，四氢叶酸则还原成二氢叶酸，然后三联复合体解体。如此反复、不断生成dTTP。因为5-FdUMP的第五位碳原子上的氟原子的化学健十分牢固，不能甲基化生成dTMP，此时形成的三联复合体非常稳定，不能解离，从而抑制了DNA的合成, 对TS酶抑制的时间越长，三联复合体的离解越慢，抗癌作用就越强, 5-FdUMP对TS的抑制程度取决于5-FdUMP与dUMP库的比值，亦取决于CH2FH4的库容。5-FdUMP可与dUMP竞争结合TS的酶活性中心。外源给予CF，在体内转变为CH₂FH₄，进而增加三联复合体的形成，从而加强5－FU的效果。
3. 不同剂量CF和5－FU联合用药的疗效
1）小剂量CF疗法
小剂量CF一般指20～50mg/m²。Bruckner报道，应用CF 25mg/m²加5-FU治疗大肠癌，缓解率16％。Laufman等报道，每天用较小剂量CF80mg/m²静滴2小时，继以5-FU 400mg/m²静脉滴注,连用3天，然后每周1次。可评价疗效者43例，有效者16例，有效率36％，中位生存期8个月。
（2）中剂量CF疗法
中剂量CF一般指200mg/m²左右。Machover等每天给CF 200mg/m²静脉推注, 同时给5－FU 370～40Omg/m²静脉滴注15分钟，连用5天，每隔21天重复。治疗晚期结肠癌66例中，44例未经过5-FU治疗者有效率45％，缓解
期2～34个月（中位10个月），22例曾用过5－FU无效者，有4例有效，有效率18％，缓解期分别为7、10、12个月及15个月。全部有效例的中位生存期20个月，明显优于无效病例的中位生存期。主要反应为口腔粘膜炎，而腹泻及骨髓抑制则较少见。Erlichman等用同样方法治疗125例初治的晚期大肠癌患者, 有效率33％，中位生存期12个月，明显优于单用5-FU组（有效率9%中位生存期7个月）。Budds等用同样剂量CF，5-FU则增加到每天1000mg/m²连续静滴4天，有效率亦为30％，表明加大5－FU用量，疗效并不增加。
（3）大剂量CF疗法
大剂量CF一般指500mg/m²。Bertrand等用每天CF 500mg/m²静滴2小时，连续6天，第2天起每天给5-FU 370mg/m²静脉推注，连用5天，每28天重复，有效率45％，缓解期4-9个月。同样方案治疗31例既往自用5－FU者，仅3例有效，占9％，中位生存期8个月。Madajewicz等报道, 用大剂量CF，每周1次，连用6周，在滴注中给予5－FU由300mg/m²渐增至750mg/m², 亦用6周，总有效率39%，毒性反应包括腹泻、白细胞下降及口腔粘膜炎, 当剂量开高到600mg/m²时，约40％患者出现腹泻，15％白细胞降低，当剂量升高到750mg/m²时,约50％患者出现严重腹泻和2度以下的白细胞降低。
4. 临床药经验
总结大量的临床实验可以得出以下结论: CF加5－FU联合用药可以提高疗效, 有效率多在25％-35％之间, 但对生存期无明显影响；CF和5－FU合用时，可以减低5－FU的用量(小于600mg/m²）；大剂量CF和小剂量CF加5-FU的疗效差异不大，但从药代动力学的观点看, 以用中等剂量的CF为好；中剂量CF加5-FU的毒性反应较小，很少有严重危及患者生命的毒性反应。根据我们的临床经验，推荐先用200mg/m²的CF在15-30分钟内静脉注入或静滴，然后用5-FU 500mg/m²在 4小时内连续静脉滴注，连用 5天，每21一28天重复．

华东理工大学酶工程室

生物线磊--核酸药物