双丁酰环磷腺苷
Dibutyryl Cyclic Adenosine Phosphate

[分子式]  C₁₈ H₂₃ N₅ Na O₈ P= 491.368

[化学结构]

[别名] 双丁酰环化腺苷酸；双丁环腺苷钠；布拉地辛钠；N⁶,2'-O-二丁酰腺苷3'，5'-环磷酸酯钠；Bucladesine sodium；N⁶,2'-O-Dibutanoylcyclicadenosine 3',5'-monophosphate sodium salt；Actosin； Aztosin；DBC；DBcAMP。
 
[药理作用] 环核苷酸是一重要的细胞内分子，它作为第二信使，是细胞内媒介物，但并非为细胞的存活及分裂所必需。其细胞内浓度（正常时为<10^-5mol/L）被严格控制，并迅速对细胞外信号起反应。于细胞内它可在腺苷酸环化酶的作用下促使cAMP合成，并可为磷酸二酯酶迅速水解为5'-AMP，在激素的作用下，细胞内环核苷酸浓度在几秒钟内可升高5倍。一般来讲，凡能升高细胞内cAMP含量的药物，大多可诱导HL－60细胞的分化；且其诱导分化作用强度与其升高细胞内cAMP程度呈正相关。因此，人们致力于合成一些环核苷酸衍生物，以期发现一些有效的分化诱导剂。
    双丁酰环核苷酸在体外可诱导HL-60细胞分化，其作用特点类似于佛波酯（TPA），即作用快，24h后100％的细胞显示形态改变；在500μmol/L浓度时即可明显抑制c-myc基因表达。db-cAMP抑制c-myc基因表达远早于形态的变化。它作用4h后，c-myc表达几乎完全停止，但要达到不可逆的定向分化及c-myc基因表达的不可逆抑制的要求，HL-60细胞与db-cAMP接触至少12h。
    db-cAMP于0.5mmol/L浓度时可明显抑制人体肝癌株7721细胞的生长，抑制率随培养时间的延长而增强，至第6天抑制率可达38％，但与10μmol/L ATRA相比则较弱。γ-谷氨酸转肽酶（GGT）是一个公认的肝癌标志或肝细胞增殖酶，在正常肝细胞中含量较少，而在各种移植性或诱发性鼠类肝癌或人类肝癌中均明显升高；碱性磷酸酶（ALP）是与肝细胞分泌功能有关的分化酶；肝癌细胞中降低，当db-cAMP或ATRA处理7721细胞后，可见GGT逐日降低而ALP则逐日升高。
    蛋白激酶是一组使蛋白质发生磷酸化的酶类，磷酸基团来源于ATP末端高能磷酸键，可因蛋白质中被磷酸化的氨基酸残基不同分为丝氨酸蛋白激酶（SPE）和酪氨酸蛋白激酶（TPK）两大类。SPK种类很多，其中直接参与细胞外信号跨膜传递的SPK有cAMP依赖性蛋白激酶和钙、磷酯依赖性蛋白激酶；前者又称蛋白激酶A（PKA），后者又名蛋白激酶C（PKC）。近年来研究证明，这些蛋白激酶不但是 胞外信号传递的关键分子，而且与细胞的增殖、分化有关。db-cAMP是PKA的激活剂，也是7721细胞的分化诱导剂。以0.5mmol/L的db-cAMP处理7721细胞l～3d后，不论是匀浆700g上清液的PKC的总活力，还是其胞液和膜性成分的PKC，活力均无明显改变。

    肿瘤细胞膜上糖蛋白的糖链结构和肿瘤恶性行为有关。在肝癌细胞诱导分化过程中 ，伴有表面糖蛋白N-糖链的结构改变，主要是核心岩藻糖和高甘露糖型糖链的减少，这些变化恰是病变的逆转过程，而db-cAMP及ATRA可促进这方面的变化。细胞癌变时伴有癌基因表达的变化，故肿瘤诱导分化时也应伴有癌基因的逆向变化，
    人肝癌细胞中有N-ras、c－myc、c-ets2、 c-fms、IGF-II的过度表达。以0.5mmol/L及db－cAMP处理7721细胞，l～5d后，c-fms逐步下降，第5天降至对照组的34.7％，IGF-II表达下降较c-fms更为明显。cAMP不能透过细胞膜，db-cAMP则可，但尚未进入临床研究。

    本品为环磷腺苷衍生物，作用和用途与环磷腺苷相同。本品能通过细胞膜，在细胞内转变成cAMP，直接增加细胞内cAMP含量，对心脏能增强心肌收缩力使心搏出量增加，并能扩张外周血管降低血管阻力，使心脏负荷减轻，改善外周循环；在代谢方面能动员肝糖原，同时促进被儿茶酚胺抑制的胰岛素分泌，增加的胰岛素可抑制儿茶酚胺引起的脂肪分解亢进，使游离脂肪酸减少，同时促进组织摄入糖。结果在休克时能促进能量代谢，抑制组织中高能量磷酸化物质的减少。其作用可分述如下：
(1)与cAMP不同，本品能通过细胞膜，直接在细胞内发挥作用。
(2)抑制磷酸二酶活性，但本身并不被磷酸二醋酶分解。
(3)激活蛋白磷酸化酶，增加Ca2+移动，从而增强心肌的收缩和舒张功能，且这种增强心脏功能作用并不被B阻断药所抑制。
(4)扩张外周血管，降低血管阻力．从而改善外周循环。
(5)增加肾血流量使尿排泄量增加，发作利尿作用。
(6)可解除休克时儿茶酚胺浓度上升对胰岛素分泌的抑制作用，使分泌亢进，由此促进组织对糖的摄取，改善能量代谢。
(7)可延长小鼠和大鼠的存活率。
    静脉内给药的急性LD50值(mg/kg）小鼠为545，大鼠为459。大鼠静脉内给药连续26周，0.6mg/kg剂量时，一般状态及血、尿、脏器等均未见有异常，但2.5mg/kg以上剂量可见肝重量增加，10mg/kg以上剂量则可见尿电解质及尿蛋白排泄量增加、肾重量增加以及肾脏衰老性病变的增强。对大鼠在妊娠前、妊娠初期、器官形成期、围产期及哺乳期给药均未见影响。
本品无抗原性。
    健康成人静脉内一次给药300mg，原形药物的血浓度半衰期是5.5分钟; 心脏于术后的患者静脉内滴注时, 原形药物的血浓度随时间而增加，且与给药速度成正比。
    休克时增强心脏收缩力、降低外周血管阻力、促进胰岛素分泌、减少血浆游离脂肪酸与无机磷，并有利尿作用。

[用途] 主要用于心绞痛；亦用于心肌炎、心源性休克和手术后网膜下出血。

[用注与用量] 肌注和静注：每次20mg，每天2次，15天为一疗程；静滴：每天1次40mg。 静脉内给药，1分钟0.05-0.2mg/kg。视患者病情适当增减。

[临床评价] 以心脏手术后休克和严重心力衰竭患者为对象，总结了临床病例308例，在能判定效果的298例中，有170例（占57.0%）获得了显效或有效的评价。
    以心脏手术后休克患者164例为对象，进行了双盲试验，结果表明本品有效。
　

[不良反应]
（1）循坏系统：偶见血压下降、肺动脉楔嵌压上升、期外收缩、心搏出量降低、室性心动过速、心率增加、心悸等。
（2）消化系统：偶见恶心、呕吐等。
（3)其它：偶见头痛、倦怠感、发热等。
    临床评价了308例患者，其中47例(15.3%）发生副作用，主要是血压下降4.5%（l4人次），心率增加1.3％（13人次），期外收缩增加1.3%(4人次）等循环系统症状(13.3%，41人次）和恶心1.6%(5人次）等消化系统症状(2.3%，7人次）。对血液、肝功能、肾功能等15个项目的临床检查结果未见有异常改变。
　

[注意事项］慎用于急性心肌梗塞以及心肌疾病患者、心律失常患者。
    孕妇和小儿慎用。给药前应对体液、呼吸等进行必要的处理。
    给药时应监护血压、脉率、心电图、尿量、全身状态以及肺动脉楔嵌压、心搏出量等。
    本品没有外周血管收缩作用，因此，在血压过低时应考虑给予外周血管收缩剂等其它适当处理。
　

[制剂规格] 注射剂：每支含本品300mg。

华东理工大学酶工程室

生物线磊--核酸药物